Мэнсон стала завсегдатаем клубной сцены Эдинбурга, и, вооруженная бесплатными образцами из магазина Miss Selfridge, приобрела популярность в качестве стилиста для нескольких местных групп. Она пела с группой The Wild Indians, и была бэк-вокалисткой в Autumn 1904, но от этих групп не было никакого результата.
В местном театральном кружке с Ширли встретился Мартин Миткэлф из Goodbye Mr. Mackenzie с предложением присоединиться к их группе. У Мэнсон почти сразу начались любовные отношения с Миткэлфом, но она осталась в группе и после того, как они порвали отношения, и стала заметным членом группы, играя на клавишных, исполняя партии бэк-вокала и занимаясь экономическими делами группы. В 1984 вышел первый релиз группы, Death of a Salesman.
MCA Records, распространитель Goodbye Mr. Mackenzie, заинтересовался Мэнсон, и заключил с ней в феврале 1993 контракт как с сольным исполнителем, чтобы обойти существующий контракт с Goodbye Mr. Mackenzie.
После распада Goodbye Mr. Mackenzie часть музыкантов сформировали новый коллектив, получивший название Angelfish, в состав которого вошли четыре первоначальных члена Goodbye Mr Mackenzie, включая Ширли, но уже в качестве главной вокалистки. Группа записала дебютный альбом Angelfish c Крисом Францем и Тиной Уэймаут из Talking Heads и сингл на песню «Suffocate Me». После выхода второго сингла «Heartbreak To Hate» в феврале 1994, Angelfish отправились в тур по США, Канаде, Бельгии и Франции совместно с Виком Честнатом, попутно поиграв на разогреве у группы Live в Северной Америке. Пока длился тур, по MTV показывали видео на песню «Suffocate Me», в передаче «120 минут». Продюсер и музыкант Стив Маркер увидел видео и решил, что Ширли Мэнсон отлично подойдет на место вокалистки в его новой группе, Garbage, в которую уже входили продюсеры Бутч Виг и Дюк Эриксон, но не было вокалиста, хотя все участники сходились во мнении, что петь должна девушка.
Виг пригласил Ширли в студию Smart Studios, чтобы спеть пару трэков. После отвратительного прослушивания, она вернулась в Angelfish. После тура с Live, Ширли вернулась в студию Smart для повторной попытки. Она приступила к работе над набросками нескольких песен и музыканты группы пригласили её стать полноправным участником Garbage и закончить альбом вместе. В августе 1994, Radioactive дали разрешение Мэнсон работать с Garbage. В августе 1995 вышел дебютный альбом группы, Garbage, который продался тиражом свыше 4 миллионов копий, благодаря раскрученным синглам «Only Happy When it Rains» и «Stupid Girl». Ширли Мэнсон быстро стала лицом группы во время тура, который последовал за выходом альбома в конце 1996.
Мэнсон стала основным автором песен для второго альбома, Version 2.0, который повторил успех своего предшественника. В течение следующих двух лет Garbage провели тур в поддержку альбома, Ширли поработала моделью для Calvin Klein, и группа записала тему для фильма о Джеймсе Бонде И целого мира мало, став третьим шотландским исполнителем исполняющим тему Джеймса Бонда после Лулу и Шиины Уотсон.
Во время записи третьего альбома в 2000, Ширли Мэнсон, одной из первых среди известных артистов, начала вести онлайновый дневник, пока она решила улучшить свою гитарную игру для следующего тура группы. Третий альбом, beautifulgarbage, содержал наиболее открытые и сердечные тексты Ширли. Альбом продался не так хорошо, как его предшественники, несмотря на то, что Garbage провели успешные мировой тур в поддержку альбома.
На Bleed Like Me, четвертом альбоме Garbage, вышедшем в 2005, тексты Мэнсон стали более политически направленными, а сам альбом, после удивительного успеха главного сингла Why Do You Love Me, получил наиболее высокие позиции в чартах. Garbage сделали обширный перерыв в октябре 2005.
Garbage воссоединились для трибьют-шоу в 2007 и записи нескольких новых трэков для сборника лучших хитов, Absolute Garbage. Виг сказал, что группа может воссоединиться в 2008 для записи пятого альбома.
Релиз пятого студийного альбома Not Your Kind of People состоялся 14 мая 2012 года на собственном лейбле «Stunvolume».
В течение 2006 и 2007, Мэнсон была занята записью сольного альбома при помощи Пола Бьюкэнана (The Blue Nile), американских рок-музыкантов Джека Уйата, Билли Коргана (Smashing Pumpkins), и Бека, продюсера и клавишника Грега Кёрстина (The Bird and the Bee) и автора саундтрэка к фильмам о Джеймсе Бонде Дэвида Арнольда. Ударник Garbage и бывший продюсер Nirvana и Smashing Pumpkins Бутч Виг также помогает Ширли с написанием песен и продюсированием грядущего альбома, который должен выйти в неопределенном будущем.
Также Ширли Мэнсон помогла в работе над дебютным альбомом Эрику Эйвери, спела дуэтом с Дебби Харри и сыграла «госпожу» в рекламе сингла «These Things» группы She Wants Revenge.
